- Ångest och rädsla

Ångest och rädsla

ANXIOUS

The Modern Mind in the Age of Anxiety

av Joseph LeDoux



Joseph LeDoux ägnar stora delar av sin bok Anxious att diskutera den neuroanatomiska grunden för subjektiva upplevelser som typ rädsla och ångest. För att komma närmare en forskningsbar vetenskaplighet och ett steg från vardaglig psykologisering, föreslår han en rad preciseringar, till exempel att istället för att säga att ett ”betingat rädslostimulus aktiverar ett betingat rädslosystem”, så borde det heta betingade hotande stimuli aktiverar betingade försvarsresponser. Han bygger sina diskussioner även på en forskningstradition med förknippningar mot neurofilosofi.


LeDoux menar att emotionella upplevelser är psykologiskt konstruerade: det finns inte några ”basemotioner”, som är inprogrammerade i hjärnan. Han går därmed emot Paul Ekmans m.fl. koncept, till exempel som det illustrerats i Disneyfilmen Inside-Out. Däremot är emotioner genetiskt kodade processer och är till för att hålla oss vid liv. En slags snabba kognitiva genvägar. Det är de intuitiva tolkningarna av dessa medvetna upplevelser som är hjärnans självupplevda känsla, och detta gäller både så kallade primära och sekundära emotioner. Det behövs helt enkelt ett självreflekterande medvetande för att kunna uppleva och tolka emotioner.


Mycket av hjärnans och nervsystemet aktiviteter är inte medvetet tillgängligt. LeDoux menar, liksom Freud på sin tid, att hjärnans aktiviteter till stor del är omedvetna, detta till exempel i emotionella responser som frisättning av neurotransmittorer och hur aktionspotentialens funktioner, där responser sker kontinuerligt, men att bara en bråkdel av all information blir ”medveten”. För att tydliggöra en skillnad mot Freuds begrepp ”omedvetet” (unconscious) så använder LeDoux istället begreppet nonconscious.


Kort uttryckt så skapar vi oss en historia om varför vi reagerar på det sätt vi gör – i efterhand. Och detta gör vi med hjälp av associativa minnen. Till exempel när en situation (stimuli) sänder perceptuella signaler och hjärnan via sitt vakenhetssystem orienterar sig och fokuserar uppmärksamheten, om stimuli representerar betingade hotfulla representationer så inducerar autonoma nervsystemets fight-flight-freeze mekanismer. Och impulsen medieras enligt hijack-metoden snabbt via amygdala till olika motorareor. Dessa reaktioner är fortfarande omedvetna, med syfte att hålla oss vid liv. Efter att förloppet lugnat sig (habituerat) sker en tolkning av det som skett, denna består av kognitiva rekapituleringar av dels själva händelsen dels tolkningar av spänningsnivåer i kroppen.


Det finns inga emotionella färdiga ”paket” som aktiveras utan dessa byggs av subjektiva minnen och erfarenheter. Vi har dock uppenbart subjektiva upplevelser av ”basala” känslor, men dessa kan förknippas med kognitiva kategoriseringar kopplade till stimuli. Hedonisk subjektiv upplevelse (smärta/njutning) är distinkt särskild från den icke-medvetna förstärkningsmekanism som är den faktiska grunden för inlärning. Denna modell möjliggör helt nya behandlingsmöjligheter, såväl psykologiskt som farmakologiskt.


Samma emotionella upplevelse och fysiologiska arousal kan därför i olika kontexter få helt olika kognitiva tolkningar – exempelvis ett gevärsskott eller en fyrverkeripjäs som exploderar utom synhåll; eller någon som tittar på dig: är det en kritiskt fientlig iakttagande blick eller är det en vänlig människa som vill dig väl? Eller den kontextuella skillnaden mellan en fluga på näsan och en knäpp på näsan – det är tolkningen av situationen som avgör upplevelsen.


LeDoux menar att vi inte har statiska känslor, utan att arousal är genetiskt kodat i överlevnadsyfte men vars innehåll styrs av de kognitiva funktionerna. De medfödda reaktioner vi har är i form av ”defensive motivational states”, dessa gynnar överlevnaden. Det fokuserar uppmärksamheten på det väsentliga, som att undvika faror. Eller att närma sig trygghetspunkter. Dessa system har en lång evolutionär historia. Däremot är den civiliserade socialt självmedvetna och tolkande hjärnan evolutionärt sett mycket yngre.


LeDoux menar att för att uppleva en känsla som ”rädsla”, krävs att situationen överhuvud kan tolkas som ett hot, och då behövs ett självupplevade jag, det vill säga en levande människa som reflekterar över sina fysiologiska reaktioner, annars blir det bara en fråga om arousal och klassisk betingning som skapar ett oreflekterat undvikandebeteende. Likaså kan andra känslouttryck analyseras som tolkningar av en upplevelse, till exempel vid förluster vill vi gärna veta vad som hänt, så att situationen kan tolkas, om det bara lämnas ett tomrum utan förklaringar blir vi rådvilla och söker svar.

När ett tillräckligt trovärdigt svar prediceras får vi en fysiologisk reaktion, arousal, som tolkas utifrån den existentiella situationen. Det innebär att en sorgereaktion också kan innehålla paradoxala moment av upplevd lättnad.


Den neurobiologiska forskningen visar att sambanden mellan amygdala och limbiska systemets spelar roll för inlärning av emotionell upplevelse med förknippningar till thalamus och styrmekanismer i prefrontala loben. Man kan urskilja åtminstone två vägar för känslomässig inlärning: en subkortikal och en kortikal. De responser som har onset i amygdala är snabbare än de som går via thalamus och cortex. Det har också föreslagits att människor är biologiskt mer förberedda att minnas och möta emotionella händelser framför neutrala stimulus.


Ett samband som undersökts är amygdalas interaktion med stresshormoner som frigörs vid emotionellt starka stimulussituationer. Vid plötslig onset sker sannolikt en omedelbar respons, som inte passerar den kognitiva apparaten, utan går i en reflexbåge direkt och parallellt till motorarea i frontala cortex och till reglerfunktionerna i autonoma nervsystemet och lillhjärnan. Vid till exempel ett plötsligt ljud, eller ett häftigt ljus, reagerar man med mycket enkla kognitiva strukturer typ fight-and-flight (beroende på avståndet till stimulus). Det är först efteråt man har råd att ägna sig åt mer komplicerade kognitiva operationer: det är sannolikt då vi drar slutsatser om det adekvata i vårt beteende, det är då vi kan ägna oss att försöka påverka till exempel en dysfunktionell reaktion men denna logiskt-deduktiva inlärning på denna meta-kognitiva nivå är strategisk och påverkar sannolikt bara i mycket begränsad omfattning den klassiska betingningen, som får mer dramatiska effekter på den verkliga inlärningen.


Emotioner har tidigare definierats som att upplevelse är neurofilosofiskt detsamma som en aspekt av medvetande. Bottom-up teorier har föreslagit att emotioner uppstår genom aktivering av subkortikala regioner. Emellertid visar forskning att rädsla kan framkallas utan att strukturerna i amygdala aktiveras. LeDoux visar att korrelationen mellan medvetet uppleva känslor, såsom rädsla och ångest, inte är starkt kopplad till fysiologiska och beteendemässiga responser.


För att optimera medicinsk behandling är det enligt LeDoux viktigt att veta hur man ska tolka dels undvikande dels upplevelsen av rädsla vid hotreaktioner. Han har utvecklat en modell med två separata system. Den första är ett system (eng. circuits) för de autonoma och beteendemässiga reaktionerna, och den andra är ett system för den subjektiva känslan eller upplevelsen av rädsla.


LeDoux menar att dessa två system verkar ortogonalt, det vill säga i var sin riktning, därmed kan slutsatser om den individuella känslan av rädsla inte hämtas från de fysiologiska och beteendereaktionerna. Han menar att den traditionella sammanblandningen av dessa system har varit förvirrande forskningen och hindrat förståelsen och behandlingen av ångest, rädsla och undvikanden.


Den tidigare modellen, som användes för att visa en korrelation mellan upplevelse och autonom respons, byggde på att amygdala meddelade att rädsla gäller, vilket gav två effekter: dels medvetenhet i betydelse en känsla av rädsla, dels att kroppen producerade en viss typ av kemisk reaktion. Men eftersom sambandet mellan medveten upplevelse av rädsla bara är svagt kopplad till fysiologiska responser, är det rimligt att medvetandet gör en egen tolkning av signalerna från amygdala.


Rädsla blir genom denna modell ett verbalt semantiskt kognitivt problem. Rädsla är med andra ord en tolkning av en rad olika processer: fysiologiska processer, information från långtidsminnet och aktivering av subkortikala strukturer.

 

Rekonsolidering

Rekonsolidering, det vill säga återlagring eller uppdatering av minnen, är enligt forskningsläget idag en molekylär förändrad proteinsyntes. Denna neurala process tillåter vid psykoterapi en förändring av svåra upplevelser, negativa automatiska tankar och dysfunktionella scheman.

Under vissa betingelser uppdateras minnen när de återkallas. Aktivering av minnen kan leda till att minnena destabiliseras för att sedan åter stabiliseras. Detta är en process som kallas "rekonsolidering".


Genom nyinlärning, eller med farmakologiska preparat, går det att blockera rekonsolideringsprocessen. Detta kan leda till en förändring av det därpå kommande uttrycket av minnet. Detta visar att minnen uppdaterar sin information och dess innehåll med hjälp av ny information.


Det finns idag en växande evidens för att denna minnesuppdatering finns över en rad olika modaliteter, dvs olika minnesystem, utvecklingsstadier och kliniska populationer. Forskningen pekar på att det finns icke-invasiva tekniker för permanent modifiering av maladaptiva och dysfunktionella minnen; det finns studier på människa som påvisar att metoden ger långsiktiga effekter.


Men det har funnits svårigheter att experimentellt replikera olika forskningsfynd, till exempel vid otillräcklig eller brist på destabilisering eller vid otillräcklig uppdatering vid restabiliseringen av de instabila minnena. Dessutom har alternativa förklaringsmodeller utmanat en klinisk tillämpning. Detta har dock varit konstruktiva då det också avgränsat olika felkällor.


Reaktivering av ett lagrat minne i hjärnan kan således göra olika minneskomponenter övergående labila. Under den tid det tar för minnet att återställas (rekonsolidera), så kan minnet antingen reduceras av en amnesisk insats eller förbättras av olika minnesförstärkare. Förändringens effekt relateras till hur ny information korrelerar med tidigare signifikanta långtidsminnen.


Den process som gör att minnen blir bestående över tid kallas således konsolidering. Detta var ett begrepp som användes redan innan man kände till molekylära system eller att det finns en proteinsyntes i synapsen – idag har termen konsolidering fått en mer omfattande innebörd.


Forskarvärlden var tidigare överens om att neurala kretsar för emotionell inlärning var permanent stabila och oföränderliga när kretsarna väl hade konsoliderats i lång-tidsminnet. Det fanns inte heller någon teoretisk neuroplasticitet som kunde tänkas ”låsa upp” dessa kretsar och som därför antogs bibehålla sin konsoliderade form.

Men det fanns flera anomalier i dessa antaganden. Det hade länge varit känt att patienter med skallskador ibland fick minnesförluster av det som hände några timmar före skadan. Andra fynd pekade på att en person som varit förgiftad i samband en händelse kunde ha total amnesi då giftmolekylerna inhiberat just de proteiner som krävs för en effektiv lagring. Ett tredje fynd som spelat en teoretisk roll har varit forensisk psykologi med fynd att falska minnen kan implementeras hos vittnen som sedan upplever dessa med tvärsäker visshet. Det visade sig alltså efterhand att konsolideringen således kunde bli störd och förhindra nya upplevelser som borde lagrats i långtidsminnet.


Minnesmekanismer som styr beteenden i snabba och långsamma system, är helt avgörande för hur medvetandet hos människan organiseras. När vi hoppar undan en tutande bil gör det snabba icke-deklarativa systemet att vi faktiskt hoppar, medan den högre kognitiva funktionen – att faktiskt veta och självreflektera över att det var farligt – är betydligt långsammare. Mekanismerna som styr detta har av Michel Gazzaniga i sin Who’s in Charge? kallat en ”medvetande-tolkningsteori” (eng. interpretor theory of consciousness) och som ger en förklaringsmodell för hur omedvetna reaktioner och handlingar som styrda av det snabba emotiva systemet plötsligt utförs: som att hoppa undan, som att klia sig, som att heja på någon…, vi tror att vi vet varför vi handlar som vi gör, säger Gazzaniga, men i själva verket är det mesta efterhandskonstruktioner. Det finns alltså all anledning att titta närmare på hur mekanismen för rekonsolidering egentligen fungerar.


Ett sätt att använda denna kunskap vid psykoterapi vid traumatiska upplevelser, är att uppdatera minnet som skedde i samband med händelsen, detta med syfte att eliminera eller göra det traumatiska minnet mer neutralt. I tidigare utsläckningsstudier såg man att en ursprunglig känslorespons aldrig helt eliminerades och att den lätt återkom. Nu finns nya instrument att bryta denna återvändsgränd.


Det hade sedan länge noterats att det autobiografiska minnet kunde störas av ECT-behandling och därför en potentiell metod att använda vid rekonsolideringsforskning som kom igång så sent som på 1980-talet. Först noterades det uppenbara nämligen att emotionella beteenderesponser försvann och inte återkom efter ECT-behandling.


Reaktiveringen och störningen av det implicita minnet antogs att upplösa det. Forskningen fick fart först på slutet av 90-talet bland annat i samband med Eric Kandels och Joseph LeDoux’s och Karim Naders studier. Empiriskt så demonstrerades det så kallade rekonsolideringsfönstret först 2002 genom blockering av rekonsolidering med nyinlärning i ett rekonsolideringsfönster enligt en modell av Marie Monfils.


Kandel antog att djur med ett utvecklat nervsystem alla borde ha samma funktion för inlärning på cell- och molekylnivå. Till forskningsobjekt valde man Aplysiasnigeln som var relativt enkel att arbeta med då dess neuron var relativt sett stora och tydligt urskiljbara. Forskarna började med att undersöka en basal reflex och sensitisering hos snigeln, vilket i sammanhanget innebar att utsätta den för ett starkt stimuli (till exempel elchock) – vilket väcker undvikanderesponser – och senare bli sensitiserad (det vill säga känsliggjord) för liknande stimuli så att slutligen ett mindre taktilt stimuli väckte samma obehag och samma försvars-respons som den tidigare elchocken – ett minne hade implementerats. Kandel upptäckte att det fanns likheter med människans korttids- och långtidsminne, och att manipuleringen med elstötar kunde vara en nyckel till förståelse av konsolidering av minnen, det vill saga minneslagring.


Kandel visade att förändringar av yttre miljön hade effekt på den neurala struktureringen i havssnigelns nervceller. Han visade att även i ett mycket litet nervsystem, som de 20 000 nervceller i hjärnan hos denna snigel, är de inte permanenta fastlåsta system utan mottagliga för förändringar. Därmed gick det att visa hur minnet organiserades på en neuromolekulär nivå och fynden har därmed helt förändrat forskningsparadigmet av människans minnessystem. Kort sagt: forskningen visade att arv och miljö är beroende av varandra (epigenetik) och att omgivningsfaktorer kan ändra, negativt eller positivt, ett neuralt nätverk. Det finns nu dessutom en växande kunskap att episodiska minnen kan ärvas i flera generationsled.


Kandel upptäckte att vid de tre inlärningsprinciperna förändrades styrkan i synapserna vid inlärning och minnes-lagring; att synapsplasticitet således var en mekanism vid minneslagring. Sensitisering på korttidsnivå sker i korthet genom att serotonin, som exciteras i synapsen vid ECT, gör att den sekundära cAMP-molekylen i den presynaptiska terminalen ökar. cAMP-molekyler är sekundära budbärare och finns i de flesta celltyper och har betydelse för flera viktiga biologiska processer – bland annat flykt- och kampresponser som styrs av adrenalinpåslag. cAMP-molekylen vidarebefordrar information från neurotrans-mittorer till cellen och på så sätt möjliggör förändringar i cellen. Detta leder till aktivering av ett så kallat PKA-enzym, som via diverse andra mekanismer och styrsystem, ökar frisättningen av transmittorer i synaptiska klyftan. Det innebar att en molekylär förändring skett som ett resultat av sensitiseringen, det vill säga en ny inlärning. Ny minneslagring kunde på så vis relateras till molekylära förändringar i cellen och i synapsen.


Denna mekanism finns även vid implicit långtidsminnes-lagring, men kräver då dessutom en ny proteinsyntes. Vid långtidsminneslagring ökar liksom föregående cAMP i högre grad och aktiverar PKA och ytterligare en protein-kedja (MAPK/ERK). Dessa påverkar cellen som inhiberar alternativt frisätter proteinet CREB-1 som binds till cAMP som aktiverar specifika gener som i sin tur aktiverar andra gener som påverkar nya synapsförbindelser. Vid rekonsolideringen såg man markörer som avgjorde vilka synapser som skulle förändras.


Vid minnesinlagring i hippocampus fann man också kopplingar till molekylära förändringar, som vid excitering av synapser under en längre tid (Long term potentiation, LTP) en synapsplasticitet, således med en minnesinlagring. Studier på möss visade att när enzymaktiviteten inhibera-des vid LTP och i just hippocampusregionen, korrelerade detta mot beteendeförändringar med att explicita spatiala minnen var utsläckta, medan inlärningsförmågan och arbetsminnet var opåverkat.


Vid djurstudier har det bland annat använts droger, vanligen anisomycin, ett antibiotikum som kan hämma upp mot 95% av proteinsyntesen vid minneslagring. Drogerna har getts samtidigt som ett betingat så kallat rädslominne återhämtats, resultatet blev att minnet för-svann. Förklaringen ligger i linje med fynd att drogen stört proteinsyntetisering och att minne därmed inte kan återinlagras och därmed blir slutgiltigt utsläckt. Man har också funnit att manipulering av tidsramarna gett olika effekt, vilket gör att man kan tala om ett ”rekonsoliderings-fönster” när förändringsprocessen är som mest optimal. Fyndet med ett rekonsolideringsfönster innebär att ett minne är destabiliserat bara en viss tid under reaktiveringen och återgår sedan till ”låst” läge och är stabilt till dess det åter destabiliseras. När fönstret är öppet kan ett emotionellt minne i uppdateras genom nyinlärning av ett nytt konkurrerande minne som är oförenligt med det första.


Fynden visar preliminärt att blockering av rekonsoliderings-processen kan uppdatera den emotionella komponenten hos ett minne utan att det episodiska minnet i övrigt förändras som sannolikt har ett annat neuralt nätverk.


Rekonsolideringsblockering verkar således ge en specifik funktionalitet. Karim Nader kunde år 2000 visa att "nya" minnen initialt är labila och känsliga för störningar innan de konsolideras till stabila långtidsminnen. Mycket tyder på att denna konsolidering är en syntes av nya proteiner i neuronerna. Och det var med hjälp av infusion av proteinsynteshämmaren anisomycin i LBA strax efter exponeringen som konsolidering av rädslominnen kunde förhindras.


Nader visade också att konsoliderade minnen, som re-aktiveras under en återhämtning, återgick till ett labilt tillstånd. Infusion av anisomycin kort efter minnesreaktivering, gav amnesi vid senare test, detta oavsett om reaktivering utfördes en eller 14 dagar efter betingningen/inlärningen. Men samma behandling, också med anisomycin, men i frånvaro av minnesreaktivering, blev minnena oförändrade.


Enligt tidigare kunskap att proteinsyntesen är tidsbegränsad vid konsolidering, så medförde en fördröjning av anisomycininfusionen, sex timmar efter minnesreaktivering, ingen amnesi. Naders fynd visade att konsoliderade minnen, som när de reaktiverades, återgick till ett labilt tillstånd som krävde förnyad proteinsyntes för att rekonsolideras.


Sammanfattningsvis. För att en effektiv överskrivning av ett negativt emotionellt minne ska vara möjlig krävs att minnet dels återaktiveras dels att ett kritiskt alternativt minne eller erfarenhet kan implementeras medan gamla minnet är aktivt. Upptäckten av mekanismerna vid rekonsolidering har förstås stor betydelse för val av metoder vid psykoterapi.


(2017)

 

Uppsala University

Alumn Conference Nov 2017

NEUROPSYCHOTHERAPY AND ANXIETY

By Ginger Campbell in the podcast Brain Science, Joseph LeDoux is interviewed on his book "The Deep History of Ourselves: The Four-Billion-Year Story of How We Got Conscious Brains".

"Semester" Juli 2017,

i Rothenburg, Sydtyskland.



Copyright © OP-konsult AB 2020